Форум

На сегодняшний день, отчетливо прослеживаются три корреляции по генотипу и фенотипу при НФ1: полные делеции гена (микроделеции), спинная форма нейрофиброматоза и мутация 3Bp со сдвигом рамки считывания. Чуть подробнее разберем их ниже:

Микроделеции (полные удаления гена НФ и часто с прилежащими генами):

Удаление гена 17q11 - редкая и серьезная форма Нейрофиброматоза 1 типа, характеризуется лицевым дисморфизмом (фенотип Нунан), задержкой развития,умственной отсталостью, повышенным риском появления злокачественных опухолей и ранним началом и бОльшим количеством нейрофибром.

Распространенность микроудалений среди всех мутаций при нейрофиброматозе точно неизвестна. Приблизительно у 5%-7% больных нейрофиброматозом, как сообщают, есть удаления всего гена.

У затронутых людей почти всегда необычное строение тела, включающее грубоватые черты лица, выдающийся лоб, птоз, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм (широкая переносица), широкий нос, низкопосаженные уши и микрогнатия (недоразвитие челюсти). Пациенты развивают большее количество нейрофибром, часто с ранним началом, включая множественные кожные и подкожные нейрофибромы и плексиформные нейрофибромы. Другие характерные особенности включают: дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ), нарушение когнитивного развития и умственная отстатлость. У некоторых пациентов, как сообщают, есть микроцефалия или макроцефалия, глиомы зрительных нервов, колобома радужки, пороки сердца (пролапс митрального клапана, расширение аорты), большие руки и ноги, дисплазия соединительной ткани, пожизненный риск развития злокачественных опухолей -16-26%(данные требуют корректировки), это могут быть фибросаркомы, рабдомиосаркомы и медуллобластомы.

Большинство случаев микроделеций-спорадические, и у незатронутых родителей достаточно низкий риск повторения. У затронутых людей есть 50% риска передачи этой мутации, но возможна прединплантационная диагностика.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2765750/

3-Bp делеция:

НФ1 характеризуется пятнами кофе с молоком, веснушками в кожных складках и кожными нейрофибромами. Никаких явных корреляций между маленькими мутациями в гене НФ1 (миссенс, нонсенс, сдвиг рамки, внутригенные делеции) и определенного фенотипа не были ранее продемонстрированы. Мы взяли 21 несвязанных человека с НФ1 (14 семейных и 7 спорадических случаев), у кого, как все находили, была одинаковая мутация- c.2970-2972 delAAT (p.990delM), но полностью отсутствовали кожные или плексиформные нейрофибромы. Молекулярный анализ определил то же самое внутригенное удаление 3 BP (c.2970-2972 delAAT) в экзоне 17 в гене НФ1 во всех затронутых людях. ΔAAT мутация предположительно приводит к потере одного из двух метионинов (кодон 991 или 992) (ΔMet991), вместе с сайлент мутацией ACA→ACG кодона 990. Эти два остатка метионина расположены в высоко сохраненной области нейрофибримина и, как предполагают, функционирование белка не нарушается.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707609288

Спинной нейрофиброматоз:

Спинной нейрофиброматоз, как полагают, является альтернативной формой нейрофиброматоза, которая представлена множественными спинными опухолями и пятнами кофе с молоком ( в малом количестве). Мутации в гене НФ1 при этой форме вызывают сокращение нейрофибримина на 50% без усечения белка, существующего в клетках. Это демонстрирует, что типичные мутации НФ1 могут привести к фенотипу, который отличен от классического НФ1, выражающийся только маленьким спектром признаков НФ1, таких как множественные спинные опухоли (билатеральные). Мы думаем, что этот фенотип вызван неизвестным генным изменением, которое дает компенсацию некоторых, но не всех, эффектов, вызванных дефицитом нейрофибримина.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1235551/